2022年1月1日，是新年的第一天，也是新版医保目录落地执行的日子。多款药品降价进医保惠及患者，其中就包括九期一。
九期一又称甘露特钠胶囊，2019年底在国内获批上市，用于治疗轻至中度阿尔茨海默病，是本土药企绿谷制药研发的一款新药。
上市两年来，围绕九期一的争议就从未止息，对其的评价也呈两极化。一方面，它打破了全球阿尔茨海默病新药研发的17年空白，它的研究者称，这款药物极为安全，且十分有效，不仅可以延缓甚至可以逆转疾病进程，这在阿尔茨海默病治疗领域简直称得上是奇迹；另一方面，以饶毅为代表的学界人士对它的药物机理与试验数据提出质疑，称“不造假是不可能的”。
亦有部分讨论围绕九期一“附条件批准”上市展开。不过，绿谷制药对这一点早有澄清。其表示，“附条件批准”并非意味着对不符合条件的药品上市“开绿灯”。而是国家药监局鼓励以临床需求为核心的药物创新，加快临床急需药品上市的手段（《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》）。
此次九期一成功进入医保，再度引发关于药物有效性的讨论。国家医保局一度出面回应，表示医保谈判前，药品需要接受药学、临床医学、药物经济学、医保管理等方面专家的多轮论证。九期一2021年“经过32名专家评审，得到了70.47的平均分，按规则给予该药谈判资格。通过谈判，降价66.92%纳入目录。”
随着九期一进入医保后放量，相信更多的真实世界数据将会浮现。
“心里亮堂了”
2020年初，家住黑龙江绥化的老许，焦急地等待着一款药。
他刚刚带老伴王萍（化名）在北京友谊医院做了检查，加上住院，前前后后花了大概五万块钱，最后确诊是轻度至中度阿尔茨海默病。“她天天闹心，同一件事要问五六遍，钥匙放下之后转身就找不着，还在外面走丢过两回。”
住院时王萍尝试吃过一款药，一次吃两片，但是吃了之后就会呕吐，吃了三四次后不得不停药。主治医师提到了九期一，建议他们试试。
老许等了约一个月，幸运地抢到了药，之后儿女一直帮着买药，就吃到了现在，没有间断。早晨三粒，下午三粒，在小药盒里给老伴放上一天的量成为了他的日常习惯。
最初并没有什么效果，但老许已经下定了决心要坚持下去。服药约七个月后，他发现老伴有了一些变化。原来每天都要和他急躁三四次，时不时要下楼遛弯散心的老伴，不再和他吵架。服药一年后，老伴可以正常和亲朋好友聊天，也不忘事了。
“这两个月，我感觉心里亮堂了，家里人也开心，我自己也开心，每天心里都有希望。”王萍说。
老许一家经济优渥，可以承担九期一的高昂价格，但并非所有患者都如此幸运。一盒九期一的定价是895元，月费用3580元，算下来一年购药的支出超过4万元，这对大部分家庭来说是一笔不小的开销。价格推高了患者对它的预期，他们期待着“立竿见影”的疗效，一旦几个月内无法见效，难免会有人转而选择更为便宜易得的传统药品，比如美金刚。
而九期一进入医保，或将带来转机。按照绿谷制药公布的消息，每盒九期一的医保价从895元降到了296元，月费用由3580元降到了1184元。按全国门诊平均50%医保报销比例计算，患者每月仅需自付不到600元。
2024年将提交长期有效性数据
除了王萍的个例，九期一想要说服市场，需要更大规模的真实数据。
九期一的相关研究正在进行之中，数据提交给CDE的最终期限，是在2024年4月。“我们给自己定的时间线是2023年底，在63家中心做2500例的安全性试验，800例的有效性试验，加起来超过了CDE的要求。”张靖说。
张靖表示，在有效性研究中，不仅将使用临床常用的量表，对患者的认知功能、日常行为能力、精神情况等评分，看药品对其的改善程度，还加入了生物标志物作为量化指标。这些生物标志物既包括传统的Aβ蛋白、tau蛋白等血液内的指标，也包括一些神经炎症的指标以及菌群的指标。
“量表被国际上普遍接受，临床上医生评定患者是否患有阿尔茨海默病，或者是不是进展了，都是靠量表评分来走的。而生物标志物是相对比较新的手段，这也配合了我们药物的机制，除了验证有效性以外，我们还想验证（药物）是不是起到了病程改变的作用。”张靖说。
而张靖则称，在九期一临床使用的过程中，看到很多案例随着用药时间越长，疗效愈发明显。“其实有点像病程改变的药物的特点，它改变的是疾病进展的斜率。”
药物机理“黑箱”
但九期一究竟如何发挥效用，似乎仍是一团迷雾，这也是其最受争议之处。
阿尔茨海默病的发病机理尚未破解。但学界发现了与阿尔茨海默病相关的病理变化，包括Aβ蛋白沉积形成老年斑、Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结以及神经元丢失，并伴随胶质细胞增生。近年来，关于肠道菌群与阿尔茨海默病的相关性研究，也成为热点话题。
九期一相关的研究论文显示，在阿尔茨海默病发病过程中，肠道菌群紊乱引起脑内神经炎症，而肠道菌群的代谢产物异常升高，是菌群诱导神经炎症的重要机制，是导致认知障碍的关键。九期一通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群的代谢产物产生，降低神经炎症，减少脑内Aβ蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善了认知功能障碍。
但是，关于肠道菌群与阿尔茨海默病发病之间的因果关系，尚未得到充分证实。上述研究论文仅是提出了一个肠道菌群、神经炎症与疾病之间的潜在连接。
对此，张靖引用了一个美国专家的比喻，阿尔茨海默病发病，就像房子漏雨，房顶上有30多个窟窿，是可能会导致疾病的30多种病因。其中Aβ蛋白沉积是比较大的一个，但是把这个窟窿堵上了，这个房子还是漏雨的。这也解释了为何多年来跨国公司的药物研发一直以失败告终。“西医这么多年走下来，都希望这一个疾病找到一个核心的靶点，把这个靶点干掉，把这个疾病治了。大家一直按照这个思路去走，太多的Aβ抗体药失败了。”
而九期一因为其糖类的特性，不存在特异性，可以与多个蛋白结合产生效用。而究竟怎样对阿尔茨海默病产生效用，研究团队似乎也难以说清，因此受到学界诸多非议与质疑，被称为“黑箱”。
“我们也在不断探索的过程中。”张靖坦言：“一个点对一个点连成线很清楚，而疾病是复杂的、多系统的网络，九期一也是调动网络，相当于网络对网络。中间有很多线，每条线是怎么走的，我们还在一点点梳理。的确是比较复杂的一件事。”
“2019年我们发了第一篇文章，第二篇文章也在投稿。我们连了其中一条线，从菌群到炎症是怎么过去的，大家都希望看到具体的分子通路，我们把这个分子通路找到了。但是这肯定不是唯一一条，工作还在持续做。”张靖说。
阿尔茨海默病是亟待攻克的难题，也为无数家庭带来了沉重的经济负担与精神压力。据《Word Alzheimer Report 2018》统计，2018年全球有近5000万阿尔茨海默病患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。
九期一是一次“中国式”的探索，未来其将不断完善循证。绿谷制药全球品牌战略官魏启强曾在媒体采访中表示，随着新版医保目录落地执行，临床使用九期一的患者数量会大量增加，患者维持用药的时间会进一步延长。“它的临床疗效会更加凸显，也可以帮助我们去开展更多的真实世界研究，揭示阿尔兹海默病的发病机制。”
九期一（甘露特钠胶囊）对认知功能下降有改善作用吗？
九期一可以重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少神经炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能或认知功能下降。
九期一抗AD的脑肠轴原理是指的什么？
九期一的脑肠轴，简单来说，就是通过作用于人体肠胃的肠道菌群，减少神经炎症、降低β－淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能。
肠脑轴，是人体内由大脑、肠道共同构成的系统。这两者，互相以荷尔蒙和神经讯息的形式进行沟通，共同调节了我们的情绪反应、新陈代谢、免疫系统、大脑发育与健康。
扩展资料：
创新的特性：
该药物是我国独创的，也是国际上第一种靶向脑肠轴治疗阿尔茨海默病的新药。在研究和开发的逻辑背后，是对阿尔茨海默病发病机理的一种新的理解。此前，支撑大多数抗阿尔茨海默病新试验的理论是，大脑中淀粉样蛋白的沉积会导致炎症，进而破坏神经元，导致阿尔茨海默病。
然而，针对淀粉样蛋白的药物临床试验表明，它们在临床上并不有效。研究小组对阿尔茨海默病的发病机理有了新的认识：肠道菌群紊乱引起的神经炎症是阿尔茨海默病的重要发病机制。
参考资料：百度百科-九期一
